Tên chung quốc tế: Lorazepam.

Mã ATC: N05B A06.

Loại thuốc: Chống lo âu, an thần gây ngủ.

Dạng thuốc và hàm lượng

Dung dịch đậm đặc để uống: 2 mg/ml (có polyethylenglycol 400 và propylenglycol)

Viên nén: 0,5 mg, 1 mg, 2 mg và 2,5 mg.

Viên nén đặt dưới lưỡi: 0,5 mg, 1 mg, 2 mg.

Ống tiêm: 2 mg/ml (có alcol benzylic 2%; polyethylenglycol 400 và propylenglycol).

Ống tiêm 4 mg/ml (có alcol benzylic 2%; polyethylenglycol 400 và propylenglycol).

Dược lý và cơ chế tác dụng

Lorazepam là một benzodiazepin, dùng để điều trị các tình trạng lo âu, mất ngủ, co giật hoặc trong các phác đồ kiểm soát triệu chứng buồn nôn hay nôn do thuốc chống ung thư và cũng còn được dùng như một thuốc tiền mê có tác dụng an thần trong phẫu thuật.

Lorazepam tan trong lipid và thấm được vào thần kinh trung ương do tính chất này.

Lorazepam làm tăng sự dẫn truyền của acid gamma aminobutyric (GABA), là chất ức chế dẫn truyền thần kinh ở não, do gắn với các thụ thể benzodiazepin đặc hiệu.

Trong cơ thể GABA cũng ức chế sự dẫn truyền của nhiều chất quan trọng khác như noradrenalin, serotonin, dopamin và acetylcholin.

Trong lâm sàng lorazepam là thuốc có tác dụng ngắn.

Lorazepam và alprazolam là các benzodiazepin có nguy cơ cao gây phụ thuộc thuốc, mặt khác thời gian điều trị kéo dài cũng làm tăng tỷ lệ này. Các triệu chứng cai thuốc xảy ra sớm và có thể nặng hơn khi dùng các benzodiazepin có tác dụng ngắn như lorazepam. Nói chung, các benzodiazepin chỉ được dùng điều trị thời gian ngắn.

Bằng phương pháp so sánh mù đôi trong lâm sàng giữa clonazepam và lorazepam trên các người bệnh có cơn hưng cảm cấp thì lorazepam tỏ ra có tác dụng cải thiện được các triệu chứng ở những người bệnh đã không đáp ứng với clonazepam điều trị trong hai tuần. Như vậy chứng tỏ có thể dùng lorazepam để điều trị cơn hưng cảm cấp.

Ở người lớn, lorazepam được dùng trước khi phẫu thuật để an thần, chống lo âu. Chỉ định lorazepam đường tiêm đặc biệt có lợi cho những người bệnh hay sợ hãi, giúp họ giải tỏa mọi lo lắng trước khi phẫu thuật.

Lorazepam cũng được dùng riêng lẻ nhưng thường là dùng kết hợp với các thuốc khác (như chất đối kháng thụ thể 5 - HT3 và các corticoid) để kiểm soát triệu chứng buồn nôn hoặc nôn có liên quan đến hóa trị liệu ung thư, kể cả với cisplatin.

Các benzodiazepin có tác dụng mạnh và hiệu quả khi bắt đầu điều trị trạng thái động kinh. Diazepam và lorazepam là những benzodiazepin được sử dụng rộng rãi nhất cho mục đích này nhưng lorazepam có thời gian tác dụng kéo dài hơn.

Dược động học

Khi uống, lorazepam hấp thu dễ dàng ở đường tiêu hóa và sinh khả dụng khoảng 90%. Nồng độ đỉnh huyết tương đạt được khoảng 2 giờ sau liều uống và 60 đến 90 phút sau liều tiêm bắp.

Tỷ lệ tiết qua nước tiểu dưới 1% của liều dùng, do đó suy thận ít ảnh hưởng đến sự thải trừ thuốc. Phần thuốc liên kết với huyết tương lên tới 91 ± 2% nồng độ thuốc trong huyết tương, nhưng giảm ở người bệnh suy gan, tăng urê máu.

Hệ số thanh thải trung bình của lorazepam là 1,1 ± 0,4 ml/phút/kg và tăng lên ở người bệnh bị bỏng. Thể tích phân bố là 1,3 ± 0,2 lít/kg và tăng ở người bệnh xơ gan, bỏng, urê huyết cao. Nửa đời thải trừ huyết tương trung bình ở người bệnh bình thường là 14 ± 5 giờ và cũng tăng ở người bị xơ gan, urê huyết cao, trẻ sơ sinh và giảm ở người bị bỏng.

Có thể dùng lorazepam an toàn cho những người suy chức năng gan nặng vì sự tạo thành glucuronid không chỉ ở lưới nội bào gan.

Dược động học giữa người khỏe mạnh bình thường khác nhau sau mỗi liều đơn, sau nhiều liều lặp lại và có hoặc không có mặt neomycin và cholestyramin. Hai thuốc này có khả năng chẹn vòng tuần hoàn gan - ruột của thuốc. Vì vậy neomycin và cholestyramin có thể làm tăng thanh thải lorazepam tới khoảng 45% do làm gián đoạn vòng tuần hoàn gan - ruột.

Lorazepam qua được hàng rào máu - não và nhau thai, thuốc cũng được phân bố vào sữa mẹ.

Chỉ định

Ðiều trị các trạng thái lo âu, điều trị ngắn ngày tình trạng mất ngủ và trong cơn động kinh liên tục. Thuốc cũng được dùng như một thuốc tiền mê và cũng được sử dụng trong các phác đồ chống nôn để kiểm soát triệu chứng buồn nôn và nôn liên quan với hóa trị liệu ung thư.

Chống chỉ định

Ðã có quá mẫn với benzodiazepin và với các dung môi pha chế dạng thuốc tiêm (như polyethylenglycol, propylenglycol và alcol benzyl), glôcôm góc hẹp cấp tính.

Thận trọng

Những người đang dùng lorazepam không được vận hành các máy móc hoặc tham gia vào các công việc nguy hiểm, không được lái xe có động cơ trong vòng 24 đến 48 giờ vì họ không thể tập trung được tốt. Sự dung nạp của họ đối với rượu và các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác sẽ bị giảm.

Những người bị bệnh thận hoặc bệnh gan ở mức độ nhẹ hoặc trung bình chỉ nên dùng lorazepam ở liều thấp nhất.

Nguy cơ của sự phụ thuộc thuốc và cai thuốc:

Phụ thuộc thuốc thường xảy ra sau khi dùng đều đặn các thuốc benzodiazepin, ngay cả ở liều điều trị trong thời gian ngắn, đặc biệt là ở những người có tiền sử nghiện thuốc, nghiện rượu hoặc rối loạn nhân cách.

Các triệu chứng cai thuốc (co giật, run rẩy, chuột rút ở cơ và bụng, nôn, toát mồ hôi) đã xảy ra khi ngừng thuốc đột ngột. Các triệu chứng nghiêm trọng hơn thường chỉ gặp ở những người bệnh sử dụng thuốc liều cao và kéo dài. Do đó khi dùng các benzodiazepin một cách đều đặn (thậm chí chỉ trong ít tuần) thì không được ngừng thuốc đột ngột mà phải giảm liều từ từ trong khoảng vài tuần hoặc vài tháng rồi mới cắt hẳn.

Lorazepam và alprazolam là những benzodiazepin có nguy cơ cao gây ra tình trạng phụ thuộc thuốc.

Thời kỳ mang thai

Lorazepam đi qua hàng rào nhau thai và nồng độ thuốc ở cuống rốn tương tự như nồng độ trong huyết thanh người mẹ.

Chống chỉ định sử dụng đều đặn lorazepam cho người mang thai vì thuốc sẽ tập trung trong các mô của thai nhi, ở đó chức năng chuyển hóa của gan kém nhất. Thuốc có thể gây trầm cảm, suy giảm trương lực ở trẻ sơ sinh và nếu dùng ở cuối thai kỳ đứa trẻ sinh ra sẽ khó bú. Trẻ nhỏ có thể bị chứng cai thuốc (dễ bị kích thích, khóc, co giật cơ) sau khi sinh 2 - 3 tuần nếu người mẹ dùng thuốc đều đặn với liều gây ngủ khi đang mang thai.

Thời kỳ cho con bú

Lorazepam bài tiết vào sữa mẹ với nồng độ thấp. Vì là một dẫn chất benzodiazepin tác dụng ngắn nên có thể dùng lorazepam an toàn trong thời kỳ cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Các tác dụng không mong muốn của thuốc thường xuất hiện lúc mới bắt đầu điều trị và nói chung sẽ hết khi tiếp tục dùng thuốc hoặc giảm liều.

Ở một vài người bệnh, có hiện tượng giảm bạch cầu hoặc tăng LDH. Do đó nên thường kỳ kiểm tra máu và chức năng gan cho những người sử dụng thuốc thời gian dài.

Thường gặp, ADR > 1/100

Thần kinh trung ương: An thần, loạng choạng (tỷ lệ mắc tăng theo tuổi), ngủ nhiều, ngủ gà, chóng mặt, mệt mỏi, lú lẫn, mê sảng, ảo giác.

Tại chỗ (khi tiêm bắp): Ðau ở nơi tiêm, cảm giác nóng bỏng.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Thần kinh trung ương: Trầm cảm, đau đầu, rối loạn giấc ngủ, kích động.

Tim mạch (sau khi tiêm): Tăng hoặc hạ huyết áp.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Thần kinh trung ương: Buồn nôn, nôn (ở những người bệnh dùng lorazepam dạng tiêm kết hợp với các thuốc khác trong gây mê và phẫu thuật) mất trí nhớ nhất thời hoặc rối loạn trí nhớ.

Mắt: Rối loạn chức năng mắt, nhìn một hóa hai.

Da: Phát ban, viêm da.

Liều lượng và cách dùng

Lorazepam được dùng theo đường uống hoặc tiêm. Chỉ tiêm bắp khi người bệnh không thể uống hoặc tiêm tĩnh mạch được và phải tiêm bắp sâu.

Nếu sử dụng dung dịch uống đậm đặc phải pha loãng với 30 ml nước, hoặc nhiều hơn, trước khi uống.

Ngay trước khi tiêm tĩnh mạch, dung dịch tiêm phải được pha loãng với 1 thể tích tương đương của nước cất pha tiêm (hoặc dung dịch tiêm natri clorid 0,9% hay dung dịch tiêm glucose 5%) và không được dùng nếu dung dịch đổi màu hoặc bị tủa. Sau khi pha loãng, thuốc có thể tiêm từ từ trực tiếp vào tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch (khi pha với dung dịch natri clorid 0,9% hoặc glucose 5%). Khi tiêm trực tiếp vào tĩnh mạch cần hút thử kiểm tra để đảm bảo chắc chắn thuốc không bị tiêm vào động mạch và không bị thoát quanh mạch.

Phải rất thận trọng khi dùng lorazepam dạng tiêm cho người cao tuổi, người bệnh nặng hoặc có tổn thương ở phổi vì có thể gây ngừng tim do thiếu oxy. Cần chuẩn bị sẵn các thiết bị hồi sức để hỗ trợ hô hấp.

Ðiều trị các trạng thái lo âu:

Uống: 1 - 6 mg/ngày; chia 2 - 3 lần; liều cao nhất được uống vào buổi tối. Khi cần có thể dùng tới 10 mg/ngày.

Tiêm: Dùng cho các trạng thái lo âu cấp, 0,025 - 0,03 mg/kg/lần; cách 6 giờ tiêm một lần.

Ðiều trị mất ngủ do lo lắng: Uống 1 - 4 mg khi đi ngủ.

Trong tiền mê:

Uống: 2 - 3 mg vào buổi tối trước khi phẫu thuật, nếu cần sáng hôm sau có thể uống thêm một liều nhỏ hơn. Hoặc uống 2 - 4 mg trước phẫu thuật 1 - 2 giờ.

Trẻ em từ 5 - 13 tuổi uống 0,5 - 2,5 mg (0,05 mg/kg) ít nhất một giờ trước phẫu thuật.

Tiêm: Tiêm tĩnh mạch 0,05 mg/kg trước phẫu thuật 30 - 45 phút hoặc tiêm bắp 60 - 90 phút trước phẫu thuật.

Ðiều trị trạng thái động kinh liên tục: Tiêm tĩnh mạch liều duy nhất 4 mg; với trẻ em dùng một nửa liều trên.

Phòng buồn nôn và nôn liên quan đến hóa trị liệu ung thư:

Uống 1 - 2 mg cùng với dexamethason trước khi bắt đầu hóa trị liệu. Hoặc tiêm tĩnh mạch chậm 1,5 mg/m² (thường có thể tới liều tối đa là 3 mg) 45 phút trước hóa trị liệu.

Với người cao tuổi hoặc suy nhược chỉ dùng một nửa liều người lớn hoặc ít hơn.

Tương tác thuốc

Dùng đồng thời hoặc trong giai đoạn hồi phục do lorazepam với các thuốc ảnh hưởng đến thần kinh trung ương (như các phenothiazin, các opiat, các barbiturat, ethyl alcol, scopolamin, các chất ức chế MAO và các thuốc chống trầm cảm khác) có thể làm tăng tác dụng của lorazepam. Việc kết hợp này có thể gây nên sự an thần quá mức làm tắc nghẽn hô hấp một phần. Phải chuẩn bị sẵn sàng các thiết bị cần thiết để duy trì thông khí và hô hấp hỗ trợ.

Scopolamin không có tác dụng cộng hợp có lợi khi dùng đồng thời với lorazepam nhưng có thể làm tăng tác dụng an thần, gây ảo giác và rối loạn tác phong.

Lorazepam có thể làm giảm liều của dẫn chất fentanyl cần để khởi mê và làm giảm thời gian mất ý thức với liều khởi mê.

Dùng đồng thời neomycin và cholestyramin với lorazepam có thể làm giảm nửa đời thải trừ của lorazepam dạng uống khoảng 26% và tăng sự thanh thải của lorazepam ở dạng tự do là 34%. Nếu cần thiết phải tăng liều lorazepam.

Thức ăn có thể giảm và cản trở tác dụng gây ngủ của lorazepam và do đó giấc ngủ sẽ bắt đầu chậm và tác dụng của thuốc cũng bị giảm đi.

Bảo quản

Dung dịch uống và dung dịch tiêm lorazepam được bảo quản ở nhiệt độ 2 - 8⁰C, tránh ánh sáng; không được để đông lạnh dạng tiêm. Không được dùng nếu dung dịch biến màu hoặc bị tủa. Dung dịch uống cần đựng trong chai, lọ nút kín. Dạng viên phải giữ trong các bao bì kín ở nhiệt độ 15 - 30⁰C.

Tương kỵ

Lorazepam tiêm tương kỵ vật lý với dung dịch tiêm buprenorphin.

Quá liều và xử trí

Quá liều các benzodiazepin thường biểu hiện bằng ức chế thần kinh trung ương ở những mức độ khác nhau từ ngủ gà đến hôn mê. Trường hợp nhẹ, các biểu hiện là ngủ gà, lú lẫn và ngủ lịm. Trường hợp nặng hơn, có thể loạng choạng, giảm trương lực, hạ huyết áp, trạng thái buồn ngủ, hôn mê độ 1 đến độ 3 và rất hiếm khi tử vong.

Ðiều trị quá liều chủ yếu là điều trị hỗ trợ cho đến khi thuốc bị loại trừ khỏi cơ thể. Phải theo dõi cẩn thận những dấu hiệu sống và sự cân bằng dịch. Phải duy trì thông khí và hô hấp hỗ trợ khi cần thiết. Với những người bệnh có chức năng thận bình thường thì gây bài niệu mạnh bằng cách truyền dịch và các chất điện giải có thể làm tăng sự thải trừ thuốc ra khỏi cơ thể. Các thuốc lợi tiểu thẩm thấu (như mannitol) có thể có tác dụng bổ trợ. Nếu tình trạng nguy kịch hơn thì có thể chỉ định thẩm tách thận và truyền thay máu.

Trường hợp quá liều đường uống, cùng với các biện pháp chăm sóc hỗ trợ chung, cần tiến hành gây nôn và/hoặc rửa dạ dày. Nếu bị hạ huyết áp (mặc dù ít khi xảy ra) thường có thể kiểm soát được bằng tiêm noradrenalin bitartrat.

Có thể dùng flumazelin (thuốc kháng benzodiazepin) cho người bệnh đang nằm viện như một chất phụ trợ cho điều trị quá liều benzodiazepin nhưng khi chỉ định cần cảnh giác về nguy cơ gây cơn động kinh liên quan đến việc sử dụng flumazelin, đặc biệt ở những người dùng benzodiazepin kéo dài.

Thông tin qui chế

Thuốc hướng tâm thần.