Tên chung quốc tế và mã ATC

Buserelin: L02A E01     Leuprorelin: L02A E02.

Goserelin: L02A E03    Triptorelin: L02A E04.

Nafarelin: H01C A02    Histrelin: H01C A03.

Gonadorelin: H01C A01, V04C M01 (xem Gonadorelin).

Loại thuốc: Thuốc tương tự hormon giải phóng gonadotropin.

Dạng thuốc và hàm lượng

Buserelin (Suprefact): Thuốc tiêm 1 mg (dạng acetat)/ml và phun mũi (dạng acetat): 100 microgam/liều xịt đã định trước.

Leuprorelin acetat (Prostap SR, Lucrin, Enantone LP.): Bột pha tiêm: 3,75 mg + dung môi 1 hoặc 2 ml hoặc bột pha tiêm 5 mg/ml.

Goserelin (Zoladex): 3,6 mg (base); 10,8 mg (base), chứa trong 1 bơm tiêm chuyên dụng cấy dưới da 1 lần.

Triptorelin (Decapeptyl SR): 0,1 mg/ml; 3,75 mg + dung môi 2 ml.

Nafarelin (Synarel): Thuốc xịt mũi: 1 xịt = 200 microgam.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Hormon giải phóng gonadotropin (GnRH) điều hòa tổng hợp và tiết hormon kích thích nang trứng (FSH) và hormon tạo hoàng thể (LH). Cũng có thể tổng hợp được GnRH. Những thuốc tương tự GnRH có tốc độ thải trừ chậm hơn, độ thanh thải thấp hơn, nửa đời dài hơn, và hiệu lực mạnh hơn so với GnRH thiên nhiên.

Khi dùng thuốc tương tự GnRH theo kiểu bơm theo nhịp, thuốc sẽ kích thích tiết gonadotropin, trái lại, khi dùng theo kiểu bơm liên tục, thuốc sẽ ức chế tiết gonadotropin.

Khi bắt đầu dùng ở nam giới, thuốc tương tự GnRH (thí dụ goserelin) gây tăng nồng độ testosteron trong huyết thanh. Khi điều trị ung thư tuyến tiền liệt, cần ngăn chặn tăng testosteron ban đầu nhất thời này bằng các thuốc kháng androgen, nếu không, sẽ có nguy cơ tăng phát triển ung thư khi bắt đầu điều trị. Dùng lâu dài, thuốc tương tự GnRH có tác dụng ngăn chặn lâu dài việc tiết gonadotropin tuyến yên, và do đó, nồng độ testosteron trong huyết thanh giảm tới mức như ở nam giới bị thiến sau 2 đến 4 tuần điều trị.

Ở phụ nữ, dùng lâu dài thuốc tương tự GnRH gây thoái triển khối u đáp ứng với estrogen. Nồng độ estradiol huyết thanh giảm tới mức như ở phụ nữ sau mãn kinh trong vòng 3 tuần sau khi dùng thuốc. Tuy vậy, trong thử nghiệm lâm sàng, sau khi giảm, cá biệt có 10% người bệnh có tăng nồng độ estradiol. Nồng độ FSH và LH trong huyết thanh giảm tới mức như ở thời kỳ nang trứng, trong vòng 4 tuần sau khi bắt đầu dùng thuốc, và thường duy trì ở mức này khi tiếp tục điều trị với thuốc tương tự GnRH.

Thuốc chủ vận GnRH đã có hiệu quả điều trị một số rối loạn nội tiết, đáp ứng với giảm steroid tuyến sinh dục như trường hợp dậy thì sớm phụ thuộc gonadotropin ở trẻ em.

Thuốc chủ vận GnRH có hiệu quả điều trị ung thư tuyến tiền liệt.

Ở phụ nữ, thuốc có hiệu quả điều trị ung thư vú phụ thuộc estrogen, bệnh lạc nội mạc tử cung, u xơ tử cung, rậm lông, và hội chứng buồng trứng đa nang. Trong điều trị bệnh lạc nội mạc tử cung, thuốc tương tự GnRH làm giảm các triệu chứng như đau, giảm kích thước và số lượng thương tổn nội mạc tử cung. Goserelin, leuprorelin acetat, histrelin acetat, buserelin, tryptorelin là những thuốc chủ vận GnRH tác dụng kéo dài được tiêm dưới da để ức chế tiết gonadotropin. Nafarelin acetat, buserelin cũng là những chủ vận GnRH tác dụng kéo dài nhưng được dùng để xịt mũi.

Dược động học

Khi cấy dưới da mảnh cấy chứa 3,6 mg goserelin (tính theo base), goserelin được giải phóng khỏi mảnh cấy với tốc độ chậm trong 8 ngày đầu, sau đó giải phóng liên tục nhanh hơn trong thời gian còn lại của 28 ngày dùng thuốc. Thời gian đạt nồng độ đỉnh huyết thanh là 12 - 15 ngày. Nồng độ đỉnh huyết thanh: 2,5 nanogam/ml. Thể tích phân bố là 13,7 lít. Nửa đời là 4,2 giờ; tăng nhẹ trong suy thận. Hơn 90% liều tiêm dưới da dung dịch thuốc tương tự GnRH được bài tiết trong nước tiểu. Khoảng 20% liều trong nước tiểu là thuốc tương tự GnRH không biến đổi. Ở ngưòi suy thận và suy gan, không cần phải điều chỉnh liều khi dùng dạng viên cấy.

Chỉ định

Dậy thì sớm phụ thuộc gonadotropin. Ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn muộn. Ung thư vú giai đoạn muộn ở phụ nữ tiền mãn kinh và quanh mãn kinh. Bệnh lạc nội mạc tử cung, u cơ trơn tử cung.

Chống chỉ định

Người đã bị quá mẫn với thuốc chủ vận GnRH hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

Người đang mang thai hoặc có thể mang thai.

Người đang cho con bú.

Thận trọng

Trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt, lúc đầu các thuốc chủ vận GnRH làm tăng nhất thời testosteron huyết thanh, là nguy cơ kích thích phát triển ung thư tuyến tiền liệt. Do đó phải dùng thuốc kháng androgen để chặn tác dụng tăng đột ngột testosteron. Dùng thuốc kháng androgen trước khi tiêm thuốc tương tự GnRH và tiếp tục dùng thuốc kháng androgen trong 2 - 3 tuần.

Thời kỳ mang thai

Không dùng thuốc chủ vận GnRH trong thời kỳ mang thai vì có nguy cơ sẩy thai hoặc gây dị dạng cho thai. Phụ nữ có khả năng mang thai nên dùng biện pháp tránh thai không hormon trong khi điều trị với thuốc chủ vận GnRH.

Thời kỳ cho con bú

Vì thuốc chủ vận GnRH có thể gây độc hại nghiêm trọng cho trẻ bú sữa mẹ, người mẹ phải ngừng cho con bú trước khi dùng thuốc.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Một ADR thường gặp trong điều trị dài hạn với thuốc chủ vận GnRH ở người lớn là giảm năng tuyến sinh dục triệu chứng. ADR thường gặp khác gồm bốc hỏa (cũng như khô và teo âm đạo ở phụ nữ), cân bằng Ca²⁺ âm tính với nguy cơ mất chất xương, loãng xương và thay đổi trong chuyển hóa dịch. Do đó, phần lớn liệu pháp dùng thuốc chủ vận GnRH để ngăn cản tiết gonadotropin thường giới hạn trong 6 tháng.

Thường gặp, ADR > 1/100

Nội tiết và chuyển hóa: To vú đàn ông, triệu chứng sau mãn kinh, loạn năng sinh dục, mất tình dục, bốc hỏa.

Sinh dục-tiết niệu: Liệt dương, giảm cương, khí hư, chảy máu.

Tại chỗ: Ðau ở chỗ tiêm.

Ít gặp, 1/1000 < ADR <1/100

Tim mạch: Phù.

Hệ thần kinh trung ương: Nhức đầu, chèn ép tuỷ sống, ngủ lịm, chóng mặt, mất ngủ.

Da: Nổi ban.

Tiêu hoá: Buồn nồn, nôn, chán ăn, ỉa chảy, tăng cân.

Sinh dục - tiết niệu: Căng/to vú.

Thần kinh - cơ và xương: Mất chất xương, đau xương tăng lên.

Khác: Toát mồ hôi.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Có thể điều trị triệu chứng đau xương kèm theo vùng da đỏ nhất thời với thuốc giảm đau. Nếu có chèn ép tủy sống hoặc suy giảm chức năng thận do xuất hiện tắc niệu quản, cần điều trị những biến chứng này theo liệu pháp quy định. Trong trường hợp có ADR nặng ở người mắc bệnh ung thư tuyến tiền liệt, cần tiến hành ngay cắt bỏ tinh hoàn. Nếu xảy ra tăng calci huyết, thực hiện những biện pháp điều trị thích hợp.

Liều lượng và cách dùng

Ðiều trị ung thư tuyến tiền liệt, ung thư vú phụ thuộc estrogen, bệnh lạc nội mạc tử cung, dậy thì sớm phụ thuộc gonadotropin: Thuốc cấy goserelin acetat tương đương với 3,6 mg goserelin base, được cấy dưới da cứ 28 ngày một lần vào thành bụng trên, dùng kỹ thuật vô khuẩn dưới sự giám sát của bác sỹ; Hoặc dùng tritorelin: Tiêm bắp 3,75 mg, cách 4 tuần/1 lần; Hoặc dùng leuprorelin acetat: Tiêm dưới da hoặc tiêm bắp 3,75 mg cách 4 tuần/1 lần; Hoặc buserelin: 500 microgam, cách 8 giờ/1 lần, trong 7 ngày, sau đó xịt mũi 1 xịt (100 microgam) vào mỗi bên mũi, ngày 6 lần (tránh dùng thuốc nhỏ mũi tản máu trước và ít nhất 30 phút sau điều trị).

Nafarelin thuốc xịt mũi được dùng trong điều trị bệnh lạc nội mạc tử cung: 1 xịt (200 microgam) vào mỗi bên mũi, ngày 2 lần vào sáng và chiều.

Liều thông thường: 400 microgam/ngày. Thời gian điều trị tối đa 6 tháng.

Histrelin acetat: Trong điều trị dạy thì sớm phụ thuộc gonadotropin ở trẻ em, liều thông thường tương đương với 10 microgam histrelin/kg hàng ngày.

Chú ý: Cố gắng thực hiện chặt chẽ thời biểu 28 ngày đối với cấy goserelin.

Trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt và ung thư vú ở giai đoạn nặng, thuốc tương tự GnRH được dùng dài hạn trừ phi không thích hợp về mặt lâm sàng. Trong điều trị bệnh lạc nội mạc tử cung, thời gian được khuyên dùng thuốc là 6 tháng. Nếu các triệu chứng của bệnh lạc nội mạc tử cung tái phát sau một đợt điều trị, và dự định điều trị tiếp tục với thuốc tương tự GnRH, cần theo dõi mật độ chất khoáng trong xương.

Chỉ với người bệnh ung thư tuyến tiền liệt, có thể dùng thuốc cấy goserelin acetat tương đương với 10,8 mg goserelin base, cấy dưới da, cứ 12 tuần một lần vào thành bụng trên với kỹ thuật tương tự. Không cần điều chỉnh liều lượng đối với người suy giảm chức năng thận hoặc gan.

Tương tác thuốc

Chưa thấy có tương tác thuốc giữa thuốc tương tự GnRH và các thuốc khác.

Ðộ ổn định và bảo quản

Mảnh cấy thuốc tương tự GnRH được bảo quản dưới 25^OC.

Quá liều và xử trí

Không có kinh nghiệm về quá liều trong thử nghiệm lâm sàng. Nếu xảy ra quá liều, cần điều trị triệu chứng.

Thông tin qui chế

Thuốc độc bảng B.

Các thuốc còn lại (không thuộc bảng độc) phải kê đơn và bán theo đơn dạng tiêm.